河西之战原本有着明确的作战计划。春季时，霍去病带领一万骑兵，任务是从河西走廊东端开始，打击休屠部，以此吸引并消耗匈奴的兵力。夏季时，合骑侯中将军公孙敖将率领三万骑兵，从西套平原一路并进至居延泽，穿越逆弱水，直指浑邪部的后方，给他们一个致命一击。与此同时，李广与张骞也将从右北平出发，攻击匈奴左部，目的是牵制伊稚斜单于，确保其无法支援在河西走廊的匈奴势力。
然而，霍去病的春季攻势未能持续太久，仅一个多月便宣告结束。由于兵力的急剧损耗，且战马几乎所剩无几，霍去病已经无法再次从河西走廊东端牵制住休屠部。在受伤后，他带着残兵返回长安，向汉武帝请求再拨一万骑兵，以便在夏季继续出征河西走廊。武帝看到霍去病受伤的情况后，便安排了休养，但霍去病却坚决回道：“匈奴未灭，何以为家！”
武帝非常重视霍去病，甚至比卫青还要宠爱他。霍去病麾下几乎全是匈奴降卒，而卫青则多依赖汉兵，李广等其他将领也很少有使用匈奴人的情况。武帝之所以偏爱霍去病，最根本的原因是他的一句评语：“夷胡相攻，无损汉兵”。霍去病决心再战，最终从各属国以及北军长水营调集匈奴降卒，再加上霍去病的残兵，集结了大约一万人，准备继续进军河西走廊。
展开剩余82%霍去病的春季战役从陇西出发，途经皋兰山，渡过黄河，经过金城和令居（现今甘肃永登），跨越乌亭，逆水行进，通过乌鞘岭的古浪峡进入河西走廊。然而，若夏季继续沿用此路线，极可能在古浪峡遭到敌人封堵，无法再行进或者无法撤退。
公孙敖的进攻路线则不同，他从北地郡西套平原出发，穿越贺兰山北部，横跨乌兰布和沙漠，沿巴丹吉林沙漠北缘前进，最终抵达居延泽（居延海）。从这里，他将逆着弱水南下，一路直至祁连山下。公孙敖的战术灵活，依据实际战况，可以选择攻击浑邪王城，或者顺着弱水撤退。
自汉朝占领西套平原后，该地区归属于北地郡，并在其北部设立了浑怀障，建立了都尉府；东部设神泉障；南部在黄河以西建立北典农城（今上河城），进行军屯。选定北地郡的西套平原作为出发点，目标指向西北的居延泽。此地黄沙漫天，地形广袤，且途中无法补给，只能携带足够的干粮。
霍去病决定采取不同路线，他与公孙敖兵分两路，霍去病率先出发，带着一万骑兵，半个月后公孙敖才会出发，携三万骑兵赶上。霍去病军的兵力由各属国及公孙敖军中的匈奴降卒、熟悉骑射的汉人组成，逐步加强了自身战力。然而，由于公孙敖军中几乎所有的匈奴降卒都被霍去病抽调，连带的几十头骆驼也归霍去病所有，这一安排在后期埋下了迷路的隐患。
霍去病的军队从贺兰山北麓出发，带足了十天的干粮，第一天便抵达了一个绿洲，汉朝的上河农都尉府已提前准备了百头肥羊，待大军到达后立刻宰杀作为犒赏。然而，这些羊只得不到立即吃完，而是将它们圈养起来，确保霍去病的战马可以在接下来的征程中得到维持。第二天，霍去病军再次到达一个绿洲，同样有农都尉准备的肥羊。可从第三天开始，进入了茫茫沙漠，霍去病军不得不依靠自己在这片荒凉之地求生。
随着距离的拉长，霍去病的军队每日行进，在巴丹吉林沙漠的边缘艰难穿行，整个路线如同蛇形曲折，以避免过度消耗水分。为了让战马减轻负担，行军路线并不直接，反而采取了蛙跳状的路线，行程超过千里。此时，干粮虽足，但战马体力消耗巨大。并不是所有的绿洲都能让这些战马恢复体力，最终，霍去病的军队在抵达居延泽时，战马损失了三千多匹，无法再支持一骑一马。
在弱水上游的羌谷水，经过合黎山与乎蚕水汇流形成弱水，最终流入居延泽，成为中国第二长的内流河。这个长达948公里的河流，源远流长。弱水的下游分叉形成东西两大居延海，东为苏泊淖尔，西为嘎顺淖尔。虽然由于过度用水与水库建设，弱水一度出现断流，导致两大居延海相继干涸，但近年来通过治理，居延海得以复苏。2003年，弱水重新流入东居延海；2018年，西居延海也得到了河水补充，生态逐渐得到恢复。
昔日，月氏部落被匈奴击退，留下的部分人被分为三部：湟水月氏、卢水月氏和居延月氏。居延月氏生活在居延泽南部，长期受到匈奴和稽沮部落的压迫，几乎没什么反抗能力。两个月前，霍去病第一次到访河西走廊时，曾与居延月氏有过接触。当时，居延月氏的代表曾表示，只要汉军能成功抵达居延泽，他们将举族投降。霍去病对这个信息半信半疑，但当时确实没有时间回头攻占居延泽。
不久后，霍去病再次到访居延泽，此时居延月氏果然如约投降，他们不仅补充了汉军的战马，还提供了大量骑兵作为向导。小月氏中的右苴王稽谷姑，年纪不过三十多岁，身材魁梧、气质出众，深得霍去病的赏识，并提出了攻打稽沮部落的策略。稽谷姑建议霍去病，以少量兵力封锁稽沮的山洞口，待汉军主力到达后，一举歼灭敌人。
霍去病深知这位王者之姿的稽谷姑非同小可，他听从了建议，汉军在居延月氏的引导下，封锁了稽沮部落的石洞。由于稽沮的兵力虽多，但完全无法抵挡汉军的围剿。在接下来的二十三天里，汉军歼敌一万七千余人，其中小月氏骑兵贡献了数千敌人。最终，稽沮部落的王被俘，该部落从此陷入衰退。
此役之后，霍去病封居延月氏王杆者为瓡讘侯，食邑760户；右苴王稽谷姑战功赫赫，被封为騠兹侯，食邑1900户。
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